Introducción

El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente en el mundo ^{1), (2), (3}. En Cuba, a pesar de las nuevas tecnologías y la amplia cobertura en la atención médica, constituye la segunda causa de muerte en mujeres y su tendencia es ascendente, presentándose cada vez con más frecuencia en edades más tempranas ⁴, su incidencia y mortalidad asociadas al envejecimiento poblacional genera que cada año gran número de mujeres alcancen la edad de riesgo ⁴ ( edad superior a 45 años), a lo que se añade una tendencia a enfocar de forma equívoca el problema sobre el riesgo de enfermar y morir por cáncer de mama en las mujeres, sobrevalorando o infravalorando el riesgo para esta enfermedad, por todo ello su investigación constituye un desafío en la práctica médica.

El diagnostico precoz del cáncer de mama se ve obstaculizado por la heterogeneidad clínica y patológica de la enfermedad ^{5), (6)} y las limitaciones de los métodos de cribado utilizados hasta el momento. Por tanto se hace necesario una estrategia para la identificación temprana de personas en riesgo a fin de lograr medidas de control y vigilancia y utilizar con racionalidad los métodos de pesquisa disponibles en el país.

Una alternativa para lograr la eficacia en la selección de los pacientes susceptibles de pesquisa de cáncer de mama en edades tempranas y prever el impacto de determinados factores de riesgo serian “los modelos matemáticos” ⁽⁷. Estos permiten el establecimiento de forma rápida y objetiva del riesgo de cáncer de mama, garantizando establecer un manejo racional de los recursos en función del diagnóstico y una conducta adecuada.

En el mundo existen varios modelos matemáticos con el fin de categorizar numéricamente a los diferentes factores de riesgo, el más difundido es el Modelo de Gail ⁸ que ha demostrado ser muy eficiente a pesar de no haber sido validado en mujeres latinas, otros como el Modelo de Claus y Couch ^{9), (10} se concentran principalmente en los antecedentes familiares y genéticos; el Modelo estadístico de Berri-Parmigiani (BRCAPRO)^{11), (12} utiliza la genética mendeliana, permitiendo un acercamiento importante a la evaluación cuantitativa de la posibilidad de desarrollar cáncer, y el Modelo on-line BOADICEA ^{(12), (13)} útil tanto para calcular la probabilidad de ser portador de una mutación en los genes de susceptibilidad, como para estimar el riesgo de desarrollar cáncer de mama u ovario a una edad determinada.

Todos estos modelos han sido ampliamente divulgados, pero su accesibilidad en nuestro medio es limitada, porque en primer lugar son privados y en segundo lugar fueron creados y desarrollados a partir de estadísticas poblacionales distintas a la nuestra, por tanto solo deben ser aplicados de forma directa a una población determinada, de modo contrario no asumirían los índices de confianza que se establecen en los modelos originales, por lo que se hace necesario crear nuestras propias herramientas para lograr una estimación de riesgo más exacta para nuestra población y de esta manera dar lugar a nuevas estrategias de prevención para el cáncer de mama.

En Cuba no contamos con reportes de modelos matemáticos similares, solamente se reporta un estudio predictivo en la población de Cienfuegos¹⁴⁾ usando un software elaborado por el Instituto Nacional de Cáncer de Mama de los Estados Unidos (Test de Gail), de este modo surge la necesidad y la motivación para crear un estándar nacional orientado a la identificación del cáncer de mama, como soporte a la práctica médica y como herramienta de apoyo en la evaluación del riesgo, lo que podría devenir la clave para detectar personas sanas con riesgo para enfermar en relación con su carga genética y dar la posibilidad de direccionar los estudios de pesquisa que permitan reducir los costos en términos económicos y aumentar el nivel diagnóstico en nuestra población.

Método

Para la concepción del software Riesgo para cáncer de mama (BRCAR) un grupo de profesionales que incluyó las especialidades de Genética Médica, Ginecología y Oncología, de Santiago de Cuba, en coordinación con la Facultad de Ciencias de la computación de la Universidad de Oriente, consideraron 28 variables en función de los factores de riesgo asociados al cáncer de mama, seleccionados a través de un exhaustivo análisis acerca de la incidencia de los mismos en la enfermedad, tomando como referencias tanto los reportes de la literatura como su frecuencia en un grupo poblacional previamente caracterizado desde el punto de vista clínico y epidemiológico para el cáncer de mama en la provincia Santiago de Cuba, que constituyó la tesis en opción al título de Master en Atención Integral a la mujer de la primera autora de este trabajo en noviembre 2009 en Santiago de Cuba. Para operacionalizar cada variable se definió la ponderación o el peso informacional de las mismas.

Se desarrollo un sistema computarizado utilizando el “Algoritmo de votación”¹¹ como clasificador central para la evaluación del riesgo de cáncer de mama, combinando las variables (factores de riesgo). Al llevar las mismas al lenguaje matemático, 28 fueron definidas como rasgos (n=28), asignándose a cada una diferentes parámetros de ponderación delimitados por los especialistas en correspondencia con el nivel de incidencia de estos en la producción de la enfermedad. Para la elaboración de este artículo se consultaron diversas fuentes bibliográficas, nacionales e internacionales.

Para el desarrollo fue utilizado el lenguaje C#, por ser sencillo e intuitivo, y carecer de elementos heredados innecesarios en .NET ¹⁵, para complementar se operó la Macromedia Dreamweaver ^{(8), (16}. Al ser desarrollada la aplicación utilizando C# como lenguaje de programación, es imprescindible para su ejecución que sea desplegada sobre una computadora con un sistema operativo Windows NT 4.0 o superior y que tenga instalado el Framework 2.0 o superior de la plataforma .NET. Los requisitos del hardware serán los mismos que exigen las versiones del sistema operativo y el Framework instalados. El software también cuenta con un instalador que permite un despliegue del sistema de manera sencilla para los usuarios.

ResultadosFig.3

Con los elementos médicos y cibernéticos necesarios Javier Fernández Vaca, en 2011, diseñó el software BRCAR (Breast Cancer Risk), en su tesis para la Licenciatura en Computación en la Facultad de matemática y computación de la Universidad de Oriente, un programa capaz de reconocer y ajustar el riesgo individual a partir de los antecedentes patológicos personales, familiares y exposición a determinados factores de riesgo conocidos para el cáncer de mama.

La ventana principal de BRCAR, es la encargada de proporcionar un entorno visual sencillo para permitir al usuario la comunicación con el sistema operativo de la máquina (Fig. 1). En la misma se utiliza la paleta de componentes “Ribbon” ¹⁷ la cual es un grupo de pestañas que contienen grupos de herramientas de acceso rápido.

[Figure ID: f1] Fig. 1.

Ventana principal de BRCAR

Las diferentes pestañas y herramientas se pueden activar desde el teclado pulsando Alt y luego la letra que aparece al lado del icono del comando. La herramienta BRCAR se inicia cuando el especialista activa en la ventana “Generales” e introduce los datos de un paciente, permitiendo navegar por las diferentes páginas de los factores de riesgo. La opción del menú “Historia clínica” (Fig. 2) nos permite realizar operaciones sobre la historia clínica de un paciente tales como: crear una nueva historia clínica, abrir una ya existente, guardar las modificaciones de una nueva o una ya existente, imprimir y evaluar la misma.

[Figure ID: f2] Fig. 2.

Opciones del menú BRCAR. Vista preliminar

[Figure ID: f3] Fig.3.

Datos generales del paciente.

Los datos son validados y el sistema muestra el resumen de toda la información introducida sobre los datos generales, aparece a continuación el formulario # 1, el especialista necesita ingresar los datos del paciente para evaluar sus factores de riesgo y clasificarlo (P1), luego el sistema muestra el Formulario 1, el cual contiene los campos para insertar los datos del paciente, que al ser completados activa la opción de selección de la próxima parte del formulario (P2) (Fig. 4)

[Figure ID: f4] Fig.4.

Formulario sobre Factores de Riesgo para Cáncer de Mama

De forma consecutiva se completan todos los formularios, el sistema valida los datos insertados por el actor en cada Formulario, si al menos uno de los datos no es válido se muestra un mensaje de error indicando el(los) campo(s) inválido(s) (Fig. 5) En caso contrario se muestra el próximo formulario con los campos para insertar los datos del paciente.

[Figure ID: f5] Fig. 5.

Mensaje de Error

Al concluir la introducción de la información relativa a los factores de riesgo, el sistema muestra la pantalla “Evaluación del Paciente” con la información de todos los rasgos introducidos por el especialista para que verifique que todos los datos insertados tengan los valores correctos, adicionalmente el sistema activa la opción “Evaluar” (BE). (Fig.6)

[Figure ID: f6] Fig.6.

Evaluación del Paciente

Por último el sistema realiza la clasificación del paciente, para esto invoca al algoritmo de clasificación y muestra los resultados en una nueva ventana donde aparece seleccionada la clase que se corresponde con la clasificación del paciente. (Fig. 7) que tiene las 6 clases posibles a las que puede pertenecer el individuo y aparece seleccionada la clase que se corresponde con la clasificación del paciente. Esta ventana brinda la opción al actor de poder cambiar la clasificación realizada.

[Figure ID: f7] Fig. 7.

Resultados clasificación del paciente.

El sistema actualiza de forma automática el lote de pacientes clasificados con la información del paciente recién evaluado y compara la cantidad de pacientes de dicho lote con un umbral predeterminado y si esa cantidad es mayor que el umbral se ejecuta el CU “Entrenar Sistema”.

Discusión

El cáncer no discrimina el tejido en que aparece, sin embargo, no se manifiesta sin motivos, resultando controvertida la identificacion de los desencadenantes directos, muchos factores se han invocado en la etiopatogenia del cáncer, ciertos compuestos químicos, actitudes sociales como el alcoholismo o la drogadicción, tóxicos ambientales, radiaciones, hábitos nutricionales e inevitablemente, factores genéticos, dejando claro que el cáncer es una enfermedad multifactorial y que la genética juega un papel fundamental.

El cáncer de mama se reporta como el tumor más frecuente en mujeres en todo el mundo, con gran impacto social debido a que ocurre generalmente en edad laboral y su tratamiento genera grandes gastos sanitarios, sin embargo no es una enfermedad necesariamente terminal.

El incremento de la incidencia y mortalidad por cáncer en Cuba ¹⁸, ha provocado que su control constituya un nuevo reto para la salud pública cubana, sumado a ello la evolución socio demográfica que nos ubica entre los países más envejecidos poblacionalmente de América Latina y el Caribe ¹⁸, por tanto se espera un incremento sustancial para las enfermedades crónicas no transmisibles incluido el cáncer , particularmente el cáncer de mama, ya que cada año gran número de mujeres alcanzan la edad de riesgo (edad superior a 45 años) ¹⁹.

La insuficiencia del diagnóstico temprano contrastando con las modernas estrategias de tratamiento para el cáncer de mama, plantean la necesidad de identificar en la población cubana aquellas personas sanas con riesgo de padecer cáncer de mama mediante el manejo de indicadores de alarma como los antecedentes familiares u otros factores de riesgo comunes ^{20), (21} cuya identificación garanticen la vigilancia clínica periódica y uso racional de métodos de pesquisa de cáncer de mama en nuestra población.

La Mamografía en Cuba como en casi todos los países del mundo, ha demostrado ser un método de pesquisa eficaz para la identificación del cáncer mama ²², sin embargo el protocolo de prevención mediante Mamografía no contempla las mujeres con edades por debajo de 45 años por la baja incidencia del cáncer en estas edades ²⁴ donde además la positividad del diagnóstico mediante este método se ve limitado debido a la densidad de la glándula mamaria ^{23), (24), (25}, si tomamos en consideración que en el 2016 la mortalidad por tumores malignos de la mama fue de 27 por cada 100000 (1525 mujeres), y que solamente el 4,5% de los casos se diagnosticó en etapa I, en consecuencia el diagnóstico del cáncer de mama en el 55,8% se realiza en estadio II de la enfermedad ^{26), (27), (28}.

Sin dudas el estadio en el diagnostico influye en la supervivencia, se ha estimado que la supervivencia en el estadio I es de más del 98% y en cambio en el estadio III la supervivencia desciende al 24%, dejando claro que la supervivencia media relativa del cáncer de mama tras cinco años es del 89.2% de forma global ²⁹ entonces la identificacion de personas y familias con riesgo de padecer cáncer de mama adquiere especial interés, pues constituye la clave para detectar personas sanas con predisposición a padecer la enfermedad en edades tempranas de la vida y estadios precoces de la enfermedad, y direccionar los métodos de pesquisa disponibles, con el consecuente ahorro de recursos materiales.

En la práctica médica el pronóstico se emplea para referirse al curso esperado de una enfermedad, así como a la predicción de la probabilidad de riesgo de desarrollar un estado de salud particular sobre un tiempo específico, basado en un perfil clínico o no clínico ³⁰. De esta manera, un modelo de pronóstico es un procedimiento formal que permite calcular la probabilidad absoluta de riesgo para desarrollar un evento concreto en un instante determinado combinando diferente tipos de información (predictores) del paciente. Para ello se utilizan generalmente modelos matemáticos ³¹ para expresar relaciones, proposiciones sustantivas de hechos, variables, parámetros, entidades y relaciones entre variables y/o entidades u operaciones, para estudiar comportamientos de sistemas complejos ante situaciones difíciles de observar en la realidad.

Actualmente el modelado matemático del cáncer está en auge. Matemáticos como P. Macklin han conseguido grandes avances en el tratamiento del cáncer de mama, Durret estudia los niveles de HPV en el cáncer de útero, Mark Chaplain en Dundee busca modelos que predigan la evolución de un tumor según su forma y tamaño, entre otros.

Una de las principales complejidades para construir un modelo predictivo en el cáncer es la definición de variables médicas, pues algunos problemas de la práctica médica no son representables en espacios métricos ya que se establecen interacciones entre los diferentes tipos de variables de las que, en algunos casos, no se tiene la información completa y por otra parte, existen variables en las cuales las clases no siempre son disjuntas, o incluso se vuelven imprecisas, de modo que no siempre se logra con absoluta certeza afirmar si un paciente pertenece a una clase u otra. En el modelo propuesto se estima el grado de certidumbre para la afirmación, logrando ponderar la mayor cantidad de variables para este modelo.

Para la elaboración de BRCAR se usó el “Método de aprendizaje semi-supervisado” ^{(32), (33), (34} y las técnicas de reconocimiento de patrones ^{35), (36)} que son procesos computacionales de gran aplicabilidad en diversos sectores de la medicina en los que se precisa de métodos de decisión y clasificación automática ajustados con un enfoque lógico-combinatorio ^{37), (38}, que modela el problema lo más cercano posible a la realidad, trabaja con patrones abstractos y no impone restricciones al espacio de representación .

Técnicamente el programa concibe un proceso de evaluación del riesgo, basado en la identificación de los factores que contribuyen a éste y al cálculo de su probabilidad; sin embargo teniendo en cuenta que la medicina es una ciencia poco formalizada, en la cual frecuentemente surgen problemas de clasificación con relación al diagnóstico y al pronóstico médicos, se adoptó el método del Criterio de semejanza ^{39), (40), (41), (42} para el diseño final.

La modelación matemática aplicada a la Biología y a la Medicina ha logrado su cumbre en la actualidad, donde la modernidad del siglo XXI gesta un modelo social que prepondera el conocimiento y favorece una estrecha vinculación entre la ciencia y la tecnología, este modelo social debe diseñarse sobre la base de sólidos consensos que, en concordancia estratégica pueden augurar grandes beneficios a la humanidad: BRCAR representa un ejemplo de ello, en su propósito de contribuir en la lucha contra el cáncer.

Conclusiones

El software BRCAR propone un estándar nacional orientado a la identificación del cáncer de mama, resulta una herramienta económica, eficaz y sin precedentes en el país para este tipo de servicios, introduce mejoras en el tiempo de respuesta de los especialistas para clasificar a personas con riesgo a partir de los antecedentes personales y factores de riesgo previamente identificados.

La posibilidad de poder expresar en términos objetivos el riesgo individual para padecer cáncer de mama favorece la educación en términos de salud así como el diseño racional de las estrategias de prevención para el manejo del riesgo individual y poblacional.

La identificacion del riesgo para padecer cáncer de mama en virtud de antecedentes familiares y exposición a factores de riesgo eventualmente facilita la selección de pacientes para posibles estudios de susceptibilidad.